(Z)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)but-2-enoic acid

实验步骤: 投料: 往100 mL三口瓶中，加入2-Pyrrolidinone(0.8510 g, 10 mmol, 2 eq.)，2-Oxobutyric acid(0.5100 g, 5 mmol, 1 eq.)，10 mL甲苯。混合物在100 ℃下搅拌17 h，体系由无色澄清溶液变为黄色。反应混合物通过TLC监测（展开剂DCM:甲醇=5:1 ,rf:0.4），紫外下2-酮丁酸反应完。反应液旋干，核磁氢谱(10672-1)显示有产物的峰以及面积较大的杂质峰，后续与大量合并处理。

实验步骤: 投料: 往1000 mL三口瓶中，加入2-Pyrrolidinone(29.4 mL , 489.8 mmol, 2 eq.)，2-Oxobutyric acid(25 g, 244.9 mmol, 1 eq.)，450 mL甲苯。混合物在120 ℃下搅拌22 h，温度计内温105 ℃，体系由无色澄清溶液变为橙红色。反应混合物通过TLC监测（展开剂DCM:甲醇=20:1+1滴甲酸 ,rf:0.2），碘显色显示2-酮丁酸无剩余，LCMS(10672-1-d-2)显示仍有2-酮丁酸，调至125 ℃，温度计内温110 ℃，再反应5 h，LCMS(10672-1-d-2-1)显示仍有2-酮丁酸且多了一个小杂峰。旋干甲苯，得到一个混浊液的产物，重结晶失败，加EA溶解，再加PE边加边摇匀至正好有浑浊后放冰箱静置过夜，产生固体过滤得到白固产物，两次分别得到3.9g，2g产物。剩余混合物无法再得到固体，反向柱，5mL混合物加水稀释至10 mL进样，水和乙腈体系，5%冲3 min，时间长和后面杂峰重合变多，时间短和前面杂峰重合变多。70-75%出峰。得到8.2g白色固体产物。

实验步骤: 投料: 往250 mL三口瓶中，加入2-Pyrrolidinone(6.3 mL , 83 mmol, 2 eq.)，2-Oxobutyric acid(4.24 g, 41.5 mmol, 1 eq.)，80 mL甲苯。混合物在100 ℃下搅拌23 h，体系由无色澄清溶液变为橙红色。反应混合物通过TLC监测（展开剂DCM:甲醇=20:1+1滴甲酸 ,rf:0.2），碘显色显示2-酮丁酸仍有许多剩余，将加热设置为125℃，温度计测内温为105℃，再反应24 h后，TLC检测2-酮丁酸几乎消耗完，旋干甲苯，得到一个混浊液的产物，甲苯重结晶两次得到白色固体2.6 g，HNMR(10672-1-2-d-1-Z)显示为纯的产物。

实验步骤: 投料: 往两个25 mL样品瓶中，分别加入2-Pyrrolidinone(0.1 mL, 1 mmol, 1.3 eq.)，2-Oxobutyric acid(0.1 g, 1 mmol, 1 eq.)，2 mL甲苯，其中①体系加入50 mg硫酸镁，②体系加入50 mg4A分子筛。两个体系在100 ℃下搅拌16 h，次日9:30,通过TLC监测原料2-酮丁酸（展开剂DCM:甲醇=10:1+1滴甲酸 ,rf:0.3），①体系有产物点，②体系无，均有剩余原料。LCMS：①体系(10672-1-3-R1)：有少量产物峰，许多剩余原料；②体系(10672-1-3-R2):无产物峰，许多剩余原料。反应停止加热。 4.14 9:00LCMS①体系(10672-1-3-R1-1)：有少量产物峰，许多剩余原料；②体系(10672-1-3-R2-1):无产物峰，许多剩余原料；与之前相同。两个体系重新100 ℃加热，②体系补加0.3 eq的2-酮丁酸，17:00TLC原料2-酮丁酸（展开剂DCM:甲醇=10:1+1滴甲酸 ,rf:0.3)，均剩余，①体系LCMS(10672-1-3-R1-2)，仍有剩余原料。继续加热至次日9:30，LCMS：：①体系(10672-1-3-R1-3)：有产物峰，许多剩余原料；②体系(10672-1-3-R2-3):有产物峰，许多剩余原料。

实验步骤: 05-07 15:20: 往250 mL三口瓶中，加入2-Pyrrolidinone(6.09 mL , 80 mmol, 2 eq.)，2-Oxobutyric acid(4.09 g, 40 mmol, 1 eq.)，80 mL甲苯。混合物在100 ℃下搅拌17 h，体系由无色澄清溶液变为橙红色。反应混合物通过TLC监测（展开剂DCM:甲醇=20:1+1滴甲酸 ,rf:0.2），紫外下2-酮丁酸反应完。反应液旋干，过柱(DCM:甲醇=20:1，每200 mL加1 mL甲酸体系)，核磁氢谱(10672-1-2)显示有产物的峰以及面积较大的杂质峰，与吡咯烷酮谱图对照确认为未除尽的吡咯烷酮。LCMS(10672-1-2-Z)有两个主要峰(190nm)，一个为170(目标产物)和另一个包含171和86(原料吡咯烷酮)。 取少量混合物通过酸碱法处理，先加饱和碳酸氢钠溶液调PH为碱性，TLC监测有机相紫外消失，水相加1M盐酸调PH为酸性，再用DCM萃取水相，收集有机相，旋干，核磁氢谱(10672-SJ)未除去吡咯烷酮。 DCM溶解混合物，用水萃取有机相，有机相旋干，核磁氢谱(10672-1-2-SC)未除去吡咯烷酮。

反应条件: temp:0.00; pressure:0.00; stir:; See reaction.notes.procedure_details.

实验步骤: A1 l flask fitted with a magnetic stirring bar and a Dean-Stark trap was charged with 2-oxobutanoic acid (25 g, 245 mmol), toluene (500 ml, 20 vol) and 2-pyrrolidinone (37.2 ml, 490 mmol, 2 equiv). The reaction mixture was stirred under reflux with azeotropic removal of water via the Dean-Stark trap for 5.5 hours. The solution was then concentrated to ca. 90 ml (3.6 vol) and allowed to cool slowly to ambient temperature. Off-white solid started to come out of solution at around 55° C. The solid was filtered, the cake was washed with toluene (2×1 vol) followed by dichloromethane (3×1 vol) and dried on the filter under vacuum for 5 min to afford crude material (28 g, 70% yield). The crude product was dissolved in acetone (450 ml, 16 vol) at reflux, cooled slowly to ambient temperature and allowed to crystallise over 12 hrs at −15 to −20° C. Pure product was obtained as a white crystalline solid (21 g, 51% overall yield). The solution was then concentrated to ca. 90 ml (3.6 vol) to come out of solution at around 55° C The solid was filtered the cake was washed with toluene (2×1 vol) dried on the filter under vacuum for 5 min