甲基3-溴-2,4-二氟苯甲酸酯

实验步骤: 投料及中控: 100ml三口吹干，加入SM1 2g， thf 20ml，降温至-60℃，氩气保护， 22:10 加入 正丁基锂 4.5ml 0:40 加入特务酸锌 2.68g，自然回温，保温反应1h， 1：40 取样核磁 cim100280-4-17-ipc1 2：00 加入sm2 2.23g，Pd（dba）3 0.035g，x-phos 0.054g，保温反应 6：30 取样lcms cim100280-4-171-IPc2

实验步骤: 投料及中控: 向双口瓶中加入0.5g(1.0eq)SM1，加入5ml(10v)超干THF，氮气置换，降温至-60~-70℃，滴加1ml（1.1eq）正丁基锂，滴毕保温1h，加入0.67g(1.0eq)特戊酸锌加毕，转移至室温搅拌溶清取样中控（F谱）转化完全，加入0.42g（0.67eq）SM2，加入16.1mg(0.7%eq)pd2(dba)3，加入27.5mg(2.3%eq)x-phos,加毕升温至55℃，保温反应2h，取样中控。

实验步骤: 投料反应及后处理: 准备30L反应釜1氩气置换，往反应釜1中加入10L(10V)超干THF，加入0.95kg(1.0eq)M280-3，降温至-55~-65℃,滴加2.5M正丁基锂（1.1eq）1.43kg（控温-50~-65°C)滴毕，保温-55~-65°C搅拌1h，加入1.3kg(1.0eq)特戊酸锌（提前鼓风105℃干燥）加毕，升温至20~25℃搅拌30min,取样衍生监测原料(氟谱）不合格延长搅拌30min，取样衍生监测原料(氟谱),中控合格直接投下一步 往反应釜30L反应釜依次加入0.60kg(1.0eq)M280-2，26g(0.1eq)pd2(dba)3,35g(0.3eq)x-phos 氩气置换空气3次,升温至50~-60℃保温反应3h 3h取样中控(M280-2剩余1%以下），取样不合格继续保温反应，反应完毕，体系依次加入2.4kgEA 3.44kgH2O,体系降温5~10℃滴加4.0kg2M盐酸（控温）PH=5~6,滴毕20~25°C，搅拌30min 静置15min分相，保留有机相(暂存）水相加入2.4kgEA,搅拌20min(20~25°C)静置15min分相，保留有机相(暂存）水相加入2.4kgEA,搅拌20min(20~25°C)合并有机相，浓缩干体系加入2.4kg普通THF 加入20%氢氧化钠溶液(0.74kgNaOH+3.00kgH2O)加毕升温至50~55℃保温反应1h,取样LCMS监测原料反应完全体系依次加入3.2kgH20，2.45kgMTBE,搅拌20min(20~25℃）,静置15min分相，保留有机相(暂存） 水相再加入2.45kgMTBE搅拌20min(20~25℃）,静置15min分相，保留有机相(暂存）,水相再次加入2.45kgMTBE搅拌20min(20~25℃）,静置15min分相，保留有机相(暂存）水相取样监测纯度(98.5%以上） 水相加入2.2kg2M盐酸调节PH=5~6，控温15~25℃到达PH值(注意PH，过量体系会变黏，只能重新调碱再调酸析出），保温搅拌1h，体系过滤，滤饼鼓风干燥65℃14h,降温收料得540g\n辅助生产\n辅助生产\n辅助生产\n辅助生产

实验步骤: 投料反应及后处理: 准备30L反应釜1氩气置换，往反应釜1中加入18L(10V)超干THF，加入1.84kg(1.0eq)M280-3，降温至-55~-65℃,滴加2.5M正丁基锂（1.1eq）2.5kg（控温-50~-65°C)滴毕，保温-55~-65°C搅拌1h，加入2.2kg(1.0eq)特戊酸锌（提前鼓风105℃干燥）加毕，升温至20~25℃搅拌30min,取样衍生监测原料(氟谱）不合格延长搅拌30min，取样衍生监测原料(氟谱),中控合格直接投下一步 往反应釜30L反应釜依次加入1.13kg(1.0eq)M280-2，50g(0.1eq)pd2(dba)3,90g(0.3eq)x-phos 氩气置换空气3次,升温至50~-60℃保温反应3h 3h取样中控(M280-2剩余1%以下），取样不合格继续保温反应，反应完毕，体系依次加入4.6kgEA 6.7kgH2O,体系降温5~10℃滴加2.64kg2M盐酸（控温）PH=5~6,滴毕20~25°C，搅拌30min 静置15min分相，保留有机相(暂存）水相加入4.6kgEA,搅拌20min(20~25°C)静置15min分相，保留有机相(暂存）水相加入4.6kgEA,搅拌20min(20~25°C)合并有机相，浓缩干体系加入5.0kg普通THF 加入20%氢氧化钠溶液(1.71kgNaOH+7.0kgH2O)加毕升温至50~55℃保温反应1h,取样LCMS监测原料反应完全体系依次加入6.3kgH20，4.72kgMTBE,搅拌20min(20~25℃）,静置15min分相，保留有机相(暂存） 水相再加入4.72kgMTBE搅拌20min(20~25℃）,静置15min分相，保留有机相(暂存）,水相再次加入4.72kgMTBE搅拌20min(20~25℃）,静置15min分相，保留有机相(暂存）水相取样监测纯度(98.5%以上） 水相加入6.4kg2M盐酸调节PH=5~6，控温15~25℃到达PH值(注意PH，过量体系会变黏，只能重新调碱再调酸析出），保温搅拌1h，体系过滤，滤饼鼓风干燥65℃14h,降温收料得1.37kg \n辅助生产\n辅助生产\n辅助生产

实验步骤: 投料: 10:10 向250ml三口瓶中加入5gsm1,50ml超干THF，氮气置换，降温，加入10ml正丁基锂，控温-60--70℃（10;50滴加完毕），保温1h 11:20 加入6.7g特戊酸锌，油浴锅升温至20-25℃搅拌\n中控: 13;30 送样cim100280-6-159-ipc1核磁

实验步骤: 投料: 10:30 向50ml双口口瓶中加入0.5gsm1,5ml超干THF，氮气置换，降温，加入1ml正丁基锂，控温-60--70℃（11;05滴加完毕），保温1h 12:05 加入0.67g特戊酸锌，油浴锅升温至20-25℃搅拌\n中控: 13:35 送样cim100280-6-158-ipc1核磁

实验步骤: 投料: 9:25 向250ml三口瓶中加入15.3gA，120ml甲醇，氮气置换，冰水浴搅拌，加入8.5g氯化亚砜，滴完之后升温至70℃\n中控: 11:10 送样cim100280-6-156-ipc1 12:00 送样cim100280-6-156-ipc2 13:30 送样cim100280-6-156-ipc3\n后处理: 13:40 体系降温至30℃,浓缩干，加入(10V)DCM，6V饱和碳酸氢钠搅拌分相，有机相再加入3V饱和氯化钠溶液洗涤一次，分相，有机相再加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干，得粗品13.7g。

实验步骤: 投料: 21:20 向250ml三口瓶中加入20gA，132ml甲醇，氮气置换，冰水浴搅拌，加入9.46g氯化亚砜，滴完之后升温至70℃

实验步骤: 投料: 14:00 向50ml三口瓶中加入1sm1,10mlTHF，氮气置换，加入2ml正丁基锂，控温-60--70℃（14;45滴加完毕） 15:45 加入1.34g特戊酸锌，油浴锅升温至20-25℃搅拌\n中控: 16:40 送样cim100280-6-171-ipc1核磁（0.48原料） 17:15 送样cim100280-6-171-ipc2核磁（0.53原料）

实验步骤: 投料: 09:40 向2l三口瓶中加入100sm1,1000mlTHF，氮气置换，加入200ml正丁基锂，控温-60--70℃（11;30滴加完毕） 12:40 加入134g特戊酸锌，油浴锅升温至20-25℃搅拌\n中控: 14:30 送样cim100280-6-170-ipc1核磁（0.38原料） 15:30 送样cim100280-6-170-ipc2核磁（0.33原料） 16:00 送样cim100280-6-170-ipc3核磁（0.23原料） 16:30 送样cim100280-6-170-ipc4核磁（0.33原料）

实验步骤: 投料: 10:10 向250ml三口瓶中加入8.36gsm1,83.6mlTHF，氮气置换，加入16.67ml正丁基锂，控温-60--70℃（11;00滴加完毕） 12:00 加入11.23g特戊酸锌，油浴锅升温至20-25℃搅拌\n中控: 13:35 送样cim100280-6-161-ipc1核磁（0.25原料） 14:30 送样cim100280-6-161-ipc2核磁（0.13原料）

实验步骤: 投料及反应: 向双口瓶中加入0.5g(1.0eq)SM1，加入5ml(10v)超干THF，氮气置换，降温至-60~-70℃，滴加1ml（1.1eq）正丁基锂，滴毕保温1h，加入0.67g(1.0eq)特戊酸锌加毕，转移至室温搅拌溶清取样中控（F谱），监测反应。