1-（1-乙基吡咯烷-2-基）-N-甲基甲胺

反应条件: temp:0.00; pressure:0.00; stir:; See reaction.notes.procedure_details.

实验步骤: The title compound was prepared in a manner similar to Example 112 using 6-(4-(4-cyano-2-methylphenyl)-5-hydroxy-1H-pyrazol-1-yl)nicotinic acid and 1-(1-ethylpyrrolidin-2-yl)-N-methylmethanamine 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92-1.36 (m, 3 H) 1.60-1.96 (m, 2 H) 2.11 (br. s., 1 H) 2.43 (s, 3 H) 2.60-2.95 (m, 2 H) 3.06 (br. s., 3 H) 3.12-3.58 (m, 5 H) 3.58-3.84 (m, 1 H) 7.54 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.98 (dd, J=8.72, 2.15 Hz, 1 H) 8.07 (br. s., 1 H) 8.48 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.50-8.54 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 445.2.

反应条件: temp:0.00; pressure:0.00; stir:; See reaction.notes.procedure_details.

实验步骤: The title compound was prepared in a manner similar to Example 112 using 6-(4-(4-cyano-2-methylphenyl)-5-hydroxy-1H-pyrazol-1-yl)nicotinic acid and 1-(1-ethylpyrrolidin-2-yl)-N-methylmethanamine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92-1.36 (m, 3H) 1.60-1.96 (m, 2H) 2.11 (br. s., 1H) 2.43 (s, 3H) 2.60-2.95 (m, 2H) 3.06 (br. s., 3H) 3.12-3.58 (m, 5H) 3.58-3.84 (m, 1H) 7.54 (d, J=8.08 Hz, 1H) 7.59 (s, 1H) 7.93 (s, 1H) 7.98 (dd, J=8.72, 2.15 Hz, 1H) 8.07 (br. s., 1H) 8.48 (d, J=8.08 Hz, 1H) 8.50-8.54 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 445.2.

实验步骤: 投料: 往10ml平行反应瓶中加入原料4-AMino-5-(ethylsulfonyl)-2-Methoxybenzoic acid（100mg，1.0eq），加入2mlDCM溶解，0.5mlDMF助溶，加入CDI（68mg，1.1eq），加入三乙胺（64mml，1.2eq），搅拌30min后，加入(1-ethylpyrrolidin-2-yl)-n-methyl methanamine（65mg，1.2eq），加完后室温反应。\n监测: 反应1h，取样用水淬灭，EA萃取，有机相送LCMS，C4X-10459-3-2-S1，原料反应完全，有两个新点生成，主峰不是产物，产物峰只有5%左右。 TLC监测，与标样对比，确定主峰不是产物。 反应失败

实验步骤: 投料: 往100ml单口瓶中加入原料C12H24N2O2（1g，1.0eq），9ml四氢呋喃溶解，冰浴下滴加氢化铝锂（10ml，6.0eq），加完后搅拌15min，后升温至70°回流反应。\n后处理: 冰浴下，往反应液中逐滴加入2M氢氧化钠溶液淬灭，直至无声响发出，或大量固体析出，搅拌30min，后过滤不溶物，ACN冲洗滤饼，旋干滤液，得到无色油状物，送HNMR，C4X-10459-2-2-P1，确认结构正确，330mg，收率52.97%。 有可能被抽走，沸点不高\n监测: 反应3h，取样饱和氯化铵淬灭，过滤不溶物，送LCMS，C4X-10459-2-2-S1，没有原料剩余，停止反应。

实验步骤: 投料: 往50ml单口瓶中加入4-AMino-5-(ethylsulfonyl)-2-Methoxybenzoic acid（250mg，1.0eq），加入2mlTHF溶解，加入三乙胺（201mml，1.5eq），加入氯甲酸乙酯（110mml，1.2eq），加入(1-ethylpyrrolidin-2-yl)-n-methyl methanamine（205mg，1.5eq），加完后室温反应。\n监测: 反应1.5h，取样送LCMS，C4X-10459-3-1-S1，基本都是原料，继续反应，反应过夜。 第二天送LCMS，C4X-10459-3-1-S2，反应基本没有变化，补加1.0eqCDI室温反应。 反应6h，取样加水淬灭，EA萃取，TLC监测，DCM：MEOH=20:1，原料反应完全，停止反应。\n后处理: 加水淬灭反应液，EA萃取，分液，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到黄色油状物，送LCMS，C4X-10459-3-1-P1，不是目标产物，反应失败 筛选缩合剂。

实验步骤: 监测: 反应2.5h，取样饱和氯化铵淬灭，过滤不溶物，送LCMS，C4X-10459-2-3-S1，没有原料剩余，停止反应。\n投料: 往100ml单口瓶中加入原料C12H24N2O2（1g，1.0eq），9ml四氢呋喃溶解，冰浴下滴加氢化铝锂（4.38ml，2.5eq），加完后搅拌15min，后升温至70°回流反应。\n后处理: 冰浴下，往反应液中逐滴加入2M氢氧化钠溶液淬灭，直至无声响发出，或大量固体析出，搅拌30min，后过滤不溶物，ACN冲洗滤饼，收集滤液，待放大后合并处理

实验步骤: 投料: 往250ml单口瓶中加入原料4-AMino-5-(ethylsulfonyl)-2-Methoxybenzoic acid（5g，1.0eq），加入100mlTHF溶解，加入EDCI（4.07g，1.1eq），HOBT（2.87g，1.1eq），加入DIPEA（3.26ml，1.1eq），搅拌30min后，加入(1-ethylpyrrolidin-2-yl)-n-methyl methanamine（3.02g，1.1eq），加完后室温反应。\n监测: 反应0.5h，取样用水淬灭，EA萃取，TLC监测，原料反应完全，与标样对比，生成的都是产物。 有机相送LCMS，C4X-10459-3-4-S1，原料反应完全，停止反应 \n后处理: 往反应液中加水淬灭，EA萃取，两次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到黄色油状物，送LCMS，C4X-10459-3-4-P1，确认分子量正确，含少量原料和EDCI副产物。\n纯化: 用DCM溶解油状物，加入硅胶拌样，过柱，固定相100目硅胶，流动相DCM：MEOH=10:1，迅速冲出产物，收集有紫外的流动相，旋干得到黄色油状物，送LCMS和HNMRHPLC，C4X-10459-3-4-C1，确认结构正确，含甲醇溶残，用油泵抽，得到粘稠固体， 固体用ACN和水溶解，冻干，得到淡黄色固体，送HNMR，M-C4X-10459，确认无溶残，得到固体3.6g，收率48.6%。 产物极易吸潮

实验步骤: 投料: 往10ml平行反应瓶中加入原料4-AMino-5-(ethylsulfonyl)-2-Methoxybenzoic acid（100mg，1.0eq），加入2mlTHF溶解，加入EDCI（81mg，1.1eq），HOBT（57mg，1.1eq），加入DIPEA（65mml，1.1eq），搅拌30min后，加入(1-ethylpyrrolidin-2-yl)-n-methyl methanamine（60mg，1.1eq），加完后室温反应。\n监测: 反应0.5h，取样用水淬灭，EA萃取，TLC监测，原料反应完全，与标样对比，生成的都是产物。 有机相送LCMS，C4X-10459-3-3-S1，原料反应完全，停止反应，往反应液中加水淬灭，EA萃取，待与放大合并处理。

实验步骤: 投料: 往250ml单口瓶中加入原料C12H24N2O2（5.9g，1.0eq），52ml四氢呋喃溶解，冰浴下滴加氢化铝锂（25.8ml，2.5eq），加完后搅拌15min，后升温至70°回流反应。\n后处理: 冰浴下，往反应液中逐滴加入2M氢氧化钠溶液淬灭，直至无声响发出，或大量固体析出，搅拌30min，后过滤不溶物，ACN冲洗滤饼，与第三批合并，35°旋干滤液，得到无色液体3g，送HNMR，C4X-10459-2-4-P1，确认结构正确，收率69.7% \n监测: 反应2h，取样饱和氯化铵淬灭，过滤不溶物，送LCMS，C4X-10459-2-4-S1，没有原料剩余，停止反应。

实验步骤: 投料: 往50ml单口瓶中加入原料C12H24N2O2（500mg，1.0eq），4.5ml四氢呋喃溶解，冰浴下滴加氢化铝锂（5.26ml，6.0eq），加完后回至室温反应。\n监测: 反应2h，取样饱和氯化铵淬灭，EA萃取，有机相TLC监测，DCM：MEOH=10:1，有机相中都是原料 监测水相，有一新点生成，送LCMS，C4X-10459-2-1-S1，有原料没有反应完，有目标产物分子量，继续反应。 再反应4h，取样饱和氯化铵淬灭，过滤不溶物，TLC监测，DCM：MEOH=20:1，原料反应完全，茚三酮显色。 停止反应。\n后处理: 冰浴下，往反应液中逐滴加入饱和氯化铵淬灭，大量固体析出，搅拌30min，后过滤，旋干滤液，得到固液混合物，用DCM萃取，过滤氯化铵，旋干滤液，得到无色油状物，送GCMS和HNMR，C4X-10459-2-1-P1，核磁无法判断有无产物，GCMS中有一个新峰，有原料剩余，可能是产物，往下投试条件。粗品280mg。

反应条件: temp:0.00; pressure:0.00; stir:; See reaction.notes.procedure_details.

实验步骤: The title compound was prepared in a manner similar to Example 112 using 6-(4-(4-cyano-2-methylphenyl)-5-hydroxy-1H-pyrazol-1-yl)nicotinic acid and 1-(1-ethylpyrrolidin-2-yl)-N-methylmethanamine 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92-1.36 (m, 3 H) 1.60-1.96 (m, 2 H) 2.11 (br. s., 1 H) 2.43 (s, 3 H) 2.60-2.95 (m, 2 H) 3.06 (br. s., 3 H) 3.12-3.58 (m, 5 H) 3.58-3.84 (m, 1 H) 7.54 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.98 (dd, J=8.72, 2.15 Hz, 1 H) 8.07 (br. s., 1 H) 8.48 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.50-8.54 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 445.2.

反应条件: temp:0.00; pressure:0.00; stir:; See reaction.notes.procedure_details.

实验步骤: The title compound was prepared in a manner similar to Example 112 using 6-(4-(4-cyano-2-methylphenyl)-5-hydroxy-1H-pyrazol-1-yl)nicotinic acid and 1-(1-ethylpyrrolidin-2-yl)-N-methylmethanamine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92-1.36 (m, 3H) 1.60-1.96 (m, 2H) 2.11 (br. s., 1H) 2.43 (s, 3H) 2.60-2.95 (m, 2H) 3.06 (br. s., 3H) 3.12-3.58 (m, 5H) 3.58-3.84 (m, 1H) 7.54 (d, J=8.08 Hz, 1H) 7.59 (s, 1H) 7.93 (s, 1H) 7.98 (dd, J=8.72, 2.15 Hz, 1H) 8.07 (br. s., 1H) 8.48 (d, J=8.08 Hz, 1H) 8.50-8.54 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 445.2.