达泊西汀杂质 16

实验步骤: 投料: 100ml单口瓶加入0.50g 14393-2-2-粗品（3mmol，1.0eq.）及9ml 超干THF（0.33M），油状物溶解，溶液无色澄明，冰浴下加入240mg NaH（6mmol，2.0eq.，60%），固体不溶，溶液灰色浑浊，置换氮气，搅拌10min，撤冰浴室温再搅拌20min，溶液有变黄趋势，溶液灰黄色浑浊，滴入0.46ml 1-氟萘（3.6mmol，1.2eq.，ρ=1.1322），无明显变化，升温至80℃回流搅拌反应。\n监测: 溶液红褐色 点板，DCM：MeOH=20：1，目测仍有原料，产物点少量。取样+MeOH送LCMS（C4X-14393-3-3-1），254nm下主为氟萘信号（4.0min），产物信号峰小（3.2min），190nm下仍有原料（2.1min，166正信号）。 13:40 点板，DCM：MeOH=20：1，目测仍有原料，产物点紫外不明显。取样+MeOH过滤送LCMS（C4X-14393-3-3-2），254nm下氟萘：产物11：1。 16:45 取样+MeOH过滤送LCMS（C4X-177211-1-2-3），254nm下氟萘：产物10：1。 80℃回流反应过夜。 12月21日 9:15 取样+MeOH过滤送LCMS（C4X-177227-1-2-2），254nm下氟萘：产物3：1。 12月22日 9:10 取样+MeOH过滤送LCMS（C4X-108363-3-3-6），原料基本反应完毕。\n后处理: 反应液加EA加饱和NH4Cl萃取，有机相橙色，水相亮黄色。有机相旋干得1.67g黄色油状物待橙红色油状物粘附。 12月27日取样加DMSO送HNMR（C4X-14393-3-3-EA），与标谱不对应。

实验步骤: 投料: ①50ml双口瓶中加入0.16g 14393-2-2-粗品（1mmol，1.0eq.）及3ml 超干THF（0.33M），油状物溶解，溶液无色澄明，冰浴下加入80mg NaH（2.0mmol，2.0eq.，60%），固体不溶，溶液灰色浑浊，置换氮气，搅拌30min，撤冰浴室温再搅拌30min，溶液有变黄趋势，溶液灰黄色浑浊，滴入0.15ml 1-氟萘（1.2mmol，1.2eq.，ρ=1.1322），无明显变化，室温搅拌反应。 15：15 ②：25ml单口瓶中加入0.15g 14393-2-2-粗品（1mmol，1.0eq.）及DMF3ml（0.33M），油状物溶解，溶液无色澄明，加入0.2767g 碳酸钾（2mmol，2.0eq.），固体不溶，白色浑浊。开始加热升温至80℃反应，5min后滴加0.12ml 1-氟萘（0.9mmol，0.9eq.），无明显变化，搅拌约15min后变黄色浑浊。 \n监测: ①溶液旧橘色浑浊 ①取样+MeOH送LCMS（C4X-14393-3-1-1），原料加EA送LCMS（C4X-14393-3-1-SM），254nm下为单峰氟萘信号，190nm下三峰，原料、氟萘及预测产物峰（有292正信号）。 ①点板，DCM：MeOH=20：1，无明显紫外点，茚三酮显色，rf0.3处有染色新点，初步预测为产物点。 15:40 ①取样+MeOH送LCMS（C4X-14393-3-1-1-2），结果同14.00，点板，DCM：MeOH=20：1，预测产物点处有轻微紫外。 16:15 ② 取样+MeOH送LCMS（C4X-14393-3-1-2-1），原料基本无反应。点板，DCM：MeOH=20：1，无明显新点。 17:15 ①溶液橘红色浑浊，②溶液旧黄色浑浊 各取样+MeOH送LCMS（①C4X-14393-3-1--1-3，②C4X-14393-3-1-2-2），①仍有原料未反应，②原料基本无反应。 ①室温过夜，②80℃过夜。 12月14日 9:10①溶液橘红色浑浊，②溶液黄色浑浊 各取样+MeOH送LCMS（①C4X-14393-3-1--1-4，②C4X-14393-3-1-2-3），①有少量产物信号峰，②原料仍无反应。 ①升温至80℃反应，②停止反应。 15:00 ①取样+MeOH送LCMS（C4X-14393-3-1-1-5），氟萘峰为主，产物信号峰略大。 ①80℃反应过夜。 12月15日 ①取样+MeOH送LCMS（C4X-14393-3-1-1-6），原料基本反应完毕。\n后处理: 反应液加EA稀释后加饱和NaCl萃取三次，EA相黄色，水相淡黄色，EA相旋干得黄色油状物。取样加CDCl3送HNMR（C4X-14393-3-1-1），结构与证书略有偏差，怀疑氟萘接在N上。

实验步骤: 投料: 50ml双口瓶中加入0.25g 14393-1-2-粗品（1.1mmol，1.0eq.）置换氮气后加入1.54ml 超干THF，固体大部分溶解，置于冰浴搅拌10min后加入1.76ml LiALH4（4.4mmol，4.0eq.，2.5M in THF），有大量气泡产生，溶液无色澄明。撤冰浴，室温搅拌2h。\n监测: 点板，DCM：MeOH=20：1，原料基本未反应。取样LCMS（C4X-14393-2-1-1）监测，结论相同。 加热至76℃回流反应。 15.25点板，DCM：MeOH=20：1，反应液中无原料紫外点，磷钼酸染色后反应液与原料同rf处有染蓝点。取样加甲醇过滤送LCMS（C4X-14393-2-1-2）监测，原料基本反应完毕。 16.00停止加热。\n后处理: 旋干溶剂，加EA及饱和碳酸氢钠溶液萃取，有大量白色不溶固体出现。两相点板，水相基本无目标产物点，旋干EA相得少量略带淡黄色透明油状物。\n纯化: 过柱，PE:EA=3:1→PE:EA=1:1，F1得30mg淡黄色透明油状物，F2得少量无色透明油状物，各取样加DMSO送HNMR，F1无苯环上氢，结构待定；F2峰形及积分类似于原料。取F2样加甲醇送LCMS（C4X-14393-1-2-F2）主要为原料信号。

实验步骤: 投料: 继14393-2-5反应淬灭后的500ml单口瓶加入10.4ml Boc酸酐（45mmol，1.5eq.）和367mg DMAP（3mmol，0.1eq.），反应体系白色浑浊。室温搅拌反应。\n监测: 取样加甲醇过滤送LCMS（C4X-14393-3-5），原料未反应完。点板，DCM:MeOH=20:1，茚三酮显色，原料未反应完毕。 室温搅拌过夜。 1月5日 9：15取样加甲醇过滤送LCMS（C4X-14393-3-5-2），仍有少量原料。点板，DCM:MeOH=20:1，茚三酮显色，目测原料反应完毕。 13：30 升温至40℃反应。 14：30取样加甲醇过滤送LCMS（C4X-14393-3-5-3），仍有原料峰，补加3.8ml Boc酸酐（0.5eq.）。 16：30取样加甲醇过滤送LCMS（C4X-14393-3-5-4），原料峰减小，但仍存在。 40℃反应过周末。 1月8日 9：15取样加甲醇过滤送LCMS（C4X-14393-3-5-5），仍有少量原料。 11：00补加3.8ml Boc酸酐（0.5eq.）。 12：00取样加甲醇过滤送LCMS（C4X-14393-3-5-6），原料基本反应完毕。 \n后处理: 过滤，旋干溶剂，黄色油状物（带一些固体颗粒）。\n纯化: 过柱，PE:EA=10:1，杂瓶旋干得无色透明油状物0.75g，取样加DMSO送HNMR（C4X-14393-4-4-Z）；纯瓶旋干得无色透明油状物1g，取样加DMSO送HNMR（C4X-14393-4-4-C），结构正确。

实验步骤: 投料: 500ml三口瓶中加入7g （14393-1-3-C）（31.4mmol，1.0eq.）置换氮气后加入44ml 超干THF，固体不全溶解，溶液无色略有浑浊。置于冰浴搅拌5min后，缓慢滴加50ml LiALH4（125.6mmol，4.0eq.，2.5M in THF），有大量气泡产生，滴入10ml左右后泡沫消散，溶液略带淡黄色澄明。5min后撤冰浴，加热至80℃回流反应过夜。 \n监测: 取样加MeOH过滤送LCMS（C4X-14393-2-5-1），单峰为产物165的正信号。 点板，PE:EA=1:1（磷钼酸染色），DCM:MeOH=20:1（茚三酮染色），原料反应完毕。停止加热，使降至室温后冰浴。 \n后处理: 冰浴搅拌下分次缓慢滴加水淬灭至无明显气泡和爆鸣声，有大量白色固体形成。溶液白色浑浊，静置后上清液无色澄明。直接投下一步上boc反应。

实验步骤: 投料: 100ml单口瓶加入1.65g 14393-2-4-粗品（10mmol，1.0eq.），加30ml 甲醇（0.33M）溶解后再加3ml Boc酸酐（13mmol，1.3eq.）得无色澄明溶液，最后加入122mg DMAP（1mmol，0.1eq.），固体大部分溶解。室温搅拌反应。\n监测: 取样加甲醇送LCMS（C4X-14393-boc-2-1），点板，DCM:MeOH=20:1，茚三酮显色，190nm下原料未反应完毕。 14：00取样加甲醇送LCMS（C4X-14393-boc-2-2），点板，DCM:MeOH=20:1，茚三酮显色，无明显变化，190nm下原料仍未反应完。 15：30 升温至40℃反应。 17：30取样加甲醇送LCMS（C4X-14393-boc-2-3），190nm下原料峰略变小，整体无明显变化。 -20℃保存。 \n纯化: 旋干甲醇，得淡黄色澄明油状物约2.7g。 过柱，PE:EA=5:1，旋干得无色透明油状物1.5g。 12月27日取样加DMSO送HNMR（C4X-14393-3-4-C），结构正确。

实验步骤: 投料: 250ml三口瓶中加入3.7g 14393-1-2-C（16.6mmol，1.0eq.）置换氮气后加入23.4ml 超干THF，固体不完全溶解，呈白色浑浊。置于冰浴搅拌5min后缓慢滴加26.6ml LiALH4（66.4mmol，4.0eq.，2.5M in THF），有大量气泡产生，滴入5ml左右后泡沫消散，溶液淡黄色略浑浊。5min后撤冰浴，加热至76℃回流反应，溶液淡黄色澄明。\n监测: 取样加MeOH过滤送LCMS（C4X-14393-2-4-1），单峰为产物165的正信号。 点板，DCM:MeOH=20:1，原料反应完毕。停止加热，使降至室温。\n后处理: 冰浴下缓慢滴加EA至无明显气泡和爆鸣声后（约7~8ml），缓慢加1N NaOH 5ml，有大量固体形成。 过滤，滤液旋干，得1.95g 白色浑浊油状物（有少量小颗粒固体黏附在壁）。 取样加CDCl3送HNMR（C4X-14393-2-4），结构基本正确，有少量杂峰。

实验步骤: 投料: 25ml单口瓶加入165mg 14393-2-2-粗品（1mmol，1.0eq.），加3ml 甲醇（0.33M）溶解后再加0.3ml Boc酸酐（1.3mmol，1.3eq.）得无色澄明溶液，最后加入12mg DMAP（0.1mmol，0.1eq.），固体不溶。室温搅拌反应。\n监测: 点板，DCM:MeOH=20:1，茚三酮显色，目测原料反应完毕。 取样加甲醇送LCMS（C4X-14393-3-2-1），原料反应完毕，主峰为目标产物信号。 \n后处理: 旋去甲醇，加EA加水萃取，两相均无色澄明，EA相旋干得流动性良好的无色澄明油状物。\n纯化: 过柱纯化，PE:EA=5:1，手机目标产物管旋干得少量无色澄明油状物0.17g 12月19日取样加CDCl3送HNMR（C4X-14393-BOC），结构基本正确，N上甲基有飘移。

实验步骤: 投料: 100ml三口瓶中加入1.02g 14393-1-2-C（4.5mmol，1.0eq.）置换氮气后加入6.4ml 超干THF，固体不完全溶解，呈白色浑浊。置于冰浴搅拌5min后缓慢滴加7.2ml LiALH4（18mmol，4.0eq.，2.5M in THF），有大量气泡产生，滴至一半后泡沫消散，溶液无淡黄色澄明。5min后撤冰浴，加热至76℃回流反应。\n监测: 取样加MeOH过滤送LCMS（C4X-14393-2-2），主峰为产物165信号，还余少量原料。 15.10 点板，PE:EA=1:1，磷钼酸染色，原料未反应完。 取反应液于离心管加EA淬灭，有清脆爆鸣声，略有发热，加NaOH溶液萃取，上层无色下层乳白色，两相送LCMS（C4X-14393-2-2-EA/W），水相过滤后仍会有固体析出无法上样，分析得目标产物主要在EA相中，分离出EA相再加HCl萃取，两相再送LCMS（C4X-14393-2-2-O/HCl），分析得产物主要会成盐分散在水相中。 停止加热，室温搅拌过夜。 12月13日 9：05 取样加MeOH过滤送LCMS（C4X-14393-2-2-2），单峰，为产物165信号。\n后处理: 冰浴反应液，加EA淬灭，再加适量10% NaOH溶液进行搅拌，水相有大量白色固体析出，过滤，EA相旋干得略带白色浑浊油状物约1.15g。取样，加CDCl3送HNMR（C4X-14393-2-2），整体结构基本正确。