依匹斯汀杂质12

实验步骤: 投料: 平行投三个，三种碱。 样品瓶中加入SM-游离（100mg，0.35mmol，0.1eq）、KOH/醋酸钾/NaH（4eq）、DMF（0.2M）后置换氧气，加热至90℃反应过夜。 次日取样+MeOH送HPLC（184013-KOH/AcOK/NaH），氢氧化钾体系产物占比32%，体系比醋酸钾、NaH体系干净。

实验步骤: 投料: 平行投100个（100mg/共10g），分五批投完 在20mL样品瓶中称入SM（100mg，1eq）、KOH（89mg，4eq），加入DMF（2mL，0.2M），置换氧气后拧紧瓶盖，扎带（一扎10个）扎紧后放油浴锅加热至90℃反应1h。\n监测: 第一批混合取样送制备，产物含量21%；第三批（样品瓶重复使用）混合取样送制备产物含量约20%，较稳定。\n后处理: 反应液合并处理，加入DCM+水萃取，水相送制备跑样（浓度较低，产物含量27%），有机相干燥后旋蒸（可开55℃）浓缩，水相挂冻干浓缩。有机相约200mLDMF旋不干，直接转交制备分离纯化。\n监测: 制备返回约200mg产品，送三谱，+DMSO送NMR、+乙腈送HPLC、LCMS（M-C4X-184013）,内标三甲氧基苯送定量（M-C4X-184013-q），自算86%，挂冻干过夜； 次日重送定量（M-C4X-184013-q-2）,88%，重挂冻干延长时间； 11.14 重送定量（M-C4X-184013-q-3）,87.5%，rt放置； 11.17 送检TGA残渣，TGA3%，残渣0.5%； 11.18 送检KF，水分3.57%; 11.19 10:30 45℃真空烘箱干燥除水；17:30 重做定量（q-4），40℃烘干过夜； 11.20 HPLC97.7%，qNMR95.2%，1121入库182mg黄色固体。

实验步骤: 投料: 100ml单口瓶中称入SM（1g，1eq）+KOH（4eq）+DMF（0.2M）后置换氧气（因09.29氧气未到货，将该反应液放入冰箱保存过国庆，节后送LCMS184013-0930有原料信号，一起投反应）； 10.10重复小试+1g 平行投三个（0930的1g+新称取1g+小试100mg），称入SM（1g/100mg，1eq）+KOH（4eq）+DMF（0.2M）后置换氧气，加热至90℃反应。\n监测: 反应约40min反应液变为棕色，TLC监测（DCM/MeOH 10/1）SM未爬起来，取样+DCM后配样给制备（184013-100mg/1g/0930-40m），100mg产物含量24%,1g产物含量5%； 反应2h，取样+水+DCM萃取后取DCM相给制备跑样（184013-100mg/1g/0930-2h），100mg产物含量26..1%,原料剩余9%，1g产物含量10.6%，原料剩余5.1%； 反应3h，取样+水+DCM萃取后取DCM相给制备跑样（184013-100mg/1g/0930-3h），100mg产物含量22.4%,原料剩余11.3%，1g产物含量8.4%，原料剩余5.4%； 综上反应时长不超过2h效果较好，1g的反应转化低。

实验步骤: 投料: 平行投三个，投100mg+250mg+500mg，100/250mg的只置换氧气不扎氧气球，500mg置换氧气后扎气球。 样品瓶中称入SM（依匹斯汀、1eq）+KOH（4eq）+DMF（0.2M）后置换氧气后加热至90℃反应2h。\n监测: 每小时配样给制备跑样； 反应1h，100mg产物含量18%，原料剩余8%；250mg产物含量10%； 反应2h，100mg产物含量20%，250mg的产物含量＜20%，500mg的产物含量12%。

实验步骤: 投料: 取1gSM用10ml纯水溶清后+1eq1N氢氧化钠溶液游离后用DCM萃取，干燥后旋干得940mg白色固体。 用SM-游离平行投三个。在样品瓶中称入SM-游离（300mg、1eq）、KOH（4eq）、DMF（0.2M）后置换氧气，加热至90℃反应过夜。\n监测: 混合取样+MeOH送LCMS、HPLC（184013-0902），后处理。\n后处理: 加入等体积水后用DCM萃取，DCM相干燥后浓缩得600mg深黄色固体，取样+MeOH送LCMS、+DMSO送NMR（184013-CU），NMR与COA对不上，TLC（DCM/MeOH 10/1）有与标样对上的点（较浅，需碘显）。取样与标样一起送HPLC（184013-Pro/CU），HPLC产物占比13%，且出峰位置有偏移。\n纯化: 刮大板（DCM/MeOH 10/1未爬起来）改用DCM/MeOH 8/1，爬起来一点，刮下后用DCM/MeOH 5/冲洗硅胶，点板与标样对不上。刮基线点板也对不上标样； 分别+MeOH送LCMS：184013-CU-0904（基线上面的条带）、184013-CU-0905（基线），09040条带有产物信号，0905为原料。 重投放大看有无产物。

实验步骤: 投料: SM溶于二氧六环（未溶清）后加入二氧化硒，加热至100℃，reflux。\n监测: 反应1h、2h、3h、6h取样制备监测（3h为LCMS监测 184013-SeO2-3h），未能监测到产物，反应约6.5h时补加3mLDMF助溶，过夜反应，次日监测反应未进行，停止反应。

实验步骤: 投料: 平行投俩个，①SM（500mg）溶于DMF（不溶，米白色溶液）后转移至培养皿后加入KOH（未溶），放入烘箱90℃，烘箱约20min后反应液呈黄色，KOH不溶，烘约1.5h后反应液烘干，烘箱反应失败，且反应液不均匀，有KOH的地方颜色更深。②50mL双口瓶中称入SM（500mg）后加入DMF后加入KOH，用氧气袋（+金属粗长针）鼓泡，每一小时取样制备跑样（1021-1h/2h/3h），前两小时产物含量6%，3h低于6%，效果不佳。

实验步骤: 投料: 50mL双口瓶中称入SM（500mg）、KOH（4eq）后加入DMF，扎氧气球（细长针插入反应液页面，另一扣插入一个短针头），每一小时取样制备跑样，1h产物含量10%。

实验步骤: 投料: SM为盐酸依匹斯汀，先游离。SM+20ml纯水溶清后+1eq1N氢氧化钠溶液游离后用DCM萃取得2g白固。 250ml单口瓶中称入SM-游离（2g，1eq）、KOH（4eq）、DMF（0.2M）后置换氧气，加热至90℃反应，此时反应液澄清，KOH不溶。\n监测: 反应40min后反应液呈深棕色，TLC（DCM/MeOH 10/1）体系较杂，送LCMS监测（184013-40M），体系非常杂，产物占比很少，停止反应rt放置。次日将标样、反应液送HPLC监测（184013-Pro/0909-40M）有能对上的峰，配样给制备。\n后处理: 反应液加入40ml水后用DCM萃取，水相萃取5次后仍有较浓紫外，DCM相浓缩后给制备。制备跑样水相无产物，DCM相产物占比6%。

实验步骤: 投料: 将SM-游离（100mg，0.35mmol，1eq）、碳酸铯（1.5eq）、DMF（0.2M）装入样品瓶后置换氧气，加热至120℃反应。 补加1eq碳酸铯后继续反应过夜，次日（请假）HPLC监测体系杂、产物少。

实验步骤: 投料: 将SM-游离（28.5mg，0.1mmol，1eq）、碳酸铯（1.5eq）、DMF（0.2M）装入样品瓶后置换氧气，加热至120℃反应。中途适量补加DMF； 反应2h时TLC监测（DCM/MeOH 10/1）、LCMS监测（184013-R3-2H），未监测到产物。

实验步骤: 投料: 样品瓶中加入SM-游离（28.5mg，0.1mmol，1eq）、TEMPO（0.1eq）、ACN（0.2M）后置换氧气，加热至80℃反应； 反应2h时TLC监测（DCM/MeOH 10/1）、LCMS监测（184013-R2-2H），未监测到产物。