氟替卡松杂质45

实验步骤: 12-29 17:00: 称量C4X-165013-2（26.0g，63.1mmol，1.0eq）于500ml瓶，加入DMF（210ml，0.3M）使其溶解，再加入CDi（12.28g，75.7mmol，1.2eq），室温反应1.5h。 TLC监测（DCM/MeOH=20/1+1滴甲酸）→反应完全，产物点极性小于原料点。 LCMS监测（165013-3-3）→有产物信号。停反应。 将反应液分2批分别加入到400ml水中，析出白色固体，抽滤极慢，改用400ml二氯甲烷分别都萃取2次，合并有机相，旋干得到约150g橙色油状物。真空泵旋蒸难以除去DMF，加入50ml水（可与DMF形成共沸）析出一大块黄色固体，用油泵旋蒸至固体消失后再加入30ml水，继续油泵旋蒸，得到约34g橙色油状物。 加入30g100-200目硅胶拌样，柱层析纯化，洗脱剂为DCM/MeOH=80/1+1‰甲酸，上下邻近的杂点一并过出。收集产物占比较大的柱液浓缩至约7ml橙色油状物，瓶壁上析出橙色透明固体，重结晶（加入二氯加热溶清再加入石油醚，析出固体）抽滤得到3.4g淡黄色粉末。滤液浓缩后再次重结晶抽滤，重复2次，分别得到1.6g、1.1g淡黄色粉末。合并3批固体，用少量二氯甲烷洗涤后旋蒸去除溶残，称重得到6.13g。 纯度97.7%，定量96.2%

实验步骤: 12-18 17:13: 称量7.8g SM（含水）于100ml瓶，加入55ml DMA使其溶解，在冰水浴下加入6.17g九水硫化钠，0℃反应1h后转室温反应。0℃反应1h时TLC监测（DCM/MeOH=20/1+1滴甲酸）→未反应完全，有产物点。转室温继续反应0.5h，LCMS监测反应完全，停反应（体系呈墨绿色）。取0.3ml 1M HCl加入到300ml水中得到PH=3的盐酸溶液，将反应液和1M 盐酸逐步滴加到PH=3的溶液中，使PH尽量维持在3附近（不可过酸，会变杂）。体系逐渐析出白色固体，加完反应液后继续搅拌30min。抽滤得到白色带孔的粘土状固体16.0g（含水），点板看主点是产物点。以二氯溶清后分离出有机相，经无水硫酸钠干燥后旋干得到7.2g棕色油状物。

实验步骤: 12-18 15:50: 称量0.5g SM于25ml瓶，加入5.0ml DMA使其溶解，在冰水浴下加入0.39g九水硫化钠，0℃反应1h后转室温反应。0℃反应1h时TLC监测（DCM/MeOH=20/1+1滴甲酸）→未反应完全，有产物点。转室温继续反应0.5h，点板看几乎无原料点，停反应（体系呈墨绿色）。取0.1ml 1M HCl加入到100ml水中得到PH=3的盐酸溶液，将反应液和1M 盐酸逐步滴加到PH=3的溶液中，使PH尽量维持在3附近（不可过酸，会变杂）。体系逐渐析出白色固体，加完反应液后继续搅拌10min。抽滤得到白色固体0.86g（含水），点板看主点是产物点。由于下步反应需要尽量无水，将白色固体溶于50ml二氯甲烷后分离出有机相，旋干得到500mg微黄油状物，投下步反应。→看产率。 称量1.0g SM（含水）于100ml瓶，加入10.0ml DMA使其溶解，在冰水浴下加入0.79g九水硫化钠，0℃反应1h后转室温反应。0℃反应1h时TLC监测（DCM/MeOH=20/1+1滴甲酸）→未反应完全，有产物点。转室温继续反应0.5h，LCMS监测反应完全，停反应（体系呈墨绿色）。取0.1ml 1M HCl加入到100ml水中得到PH=3的盐酸溶液，将反应液和1M 盐酸逐步滴加到PH=3的溶液中，使PH尽量维持在3附近（不可过酸，会变杂）。体系逐渐析出白色固体，加完反应液后继续搅拌10min。抽滤得到白色固体（含水），点板看主点是产物点，且没有更杂。→看第一步产物含水是否影响第二步：不影响。

实验步骤: 12-10 10:51: 称量0.49g（1.0eq） SM溶于5.0ml（0.2M）DMA,在冰水浴下加入0.40g（4.0eq）九水硫化钠，反应液变为浅绿色，0℃反应1h。反应18min后反应液转为橙色。0℃反应完全时为墨绿色。室温反应1h。 取少量反应液调酸后用水和EA萃取再点板，TLC（DCM/MeOH=20/10+1滴甲酸）监测→少量原料剩余，上下方均有一个主点。 取少量反应液调酸后用水和EA萃取再送LCMS（165013-2-5）→没有目标分子量。 室温放置过中午。直接取反应液用甲醇稀释后点板，TLC（DCM/MeOH=20/10+1滴甲酸）→反应基本完全，原料下方有一个主点，再下方有一个杂点。 直接取反应液用甲醇稀释后送LCMS（165013-2-5-2）→没有目标分子量。 配制100ml 1M HCl，取0.1ml 1M HCl加入到100ml水中（pH=3），在搅拌下将反应液往ph=3溶液中滴加，尽量使ph维持在3左右（如加0.5ml反应液后加一些1M HCl使PH回到3）.溶液中逐渐析出白色固体，抽滤得到白色块状固体。（注意调PH不能过酸，否则会变质） 取白色固体甲醇溶解后送LCMS（165013-2-5-G）→有目标分子量411（-），较杂；取白色固体送核磁（165013-2-5-G）DMSO→结构与16507-2-2-S一致，结构正确，但较杂。 白色固体放2-8℃冰箱保存过周末。 加硅胶拌样过柱，洗脱剂DCM/MeOH=30/10+1‰甲酸。纯DCM压柱无紫外，30/1过柱产物及上方杂点一同过出，之后能收集到较纯的产物（带有下方两个邻近的杂点），浓缩得到100mg微黄的油状物。核磁看（C4X-165013-2-5-G2）→结构正确，比过柱前干净。投下步反应。 核磁（C4X-165013-2-2-S）→很杂，有类似产物的峰。

实验步骤: 12-29 10:53: 称量30.5g SM（含水）（1.0eq）于1000ml瓶，加入210ml DMA（0.3M）使其溶解，在冰水浴下加23.95g九水硫化钠（4.0eq），0℃反应1h后转室温反应。0℃反应1h时TLC监测（DCM/MeOH=20/1+1滴甲酸）→未反应完全，有产物点。 转室温继续反应0.5h，LCMS监测反应完全，停反应（体系呈墨绿色）。取0.5ml 1M HCl加入到500ml水中得到PH=3的盐酸溶液，将反应液和1M 盐酸逐步滴加到PH=3的溶液中，使PH尽量维持在3附近（不可过酸，会变杂）。后改为往反应液中逐步加入1 M HCl，使PH到3，体系逐渐析出白色固体，加完反应液后继续搅拌30min。一并抽滤得到白色的粘土状固体（含水），点板看主点是产物点。以二氯溶清后分离出有机相，经无水硫酸钠干燥后旋干得到37.0g棕色油状物。

实验步骤: 12-18 17:23: 称量7.2g SM溶于85.0ml DMF后加入3.40g CDI，室温反应1.0h。TLC监测（DCM/MeOH=20/1+1滴甲酸）→反应完全，产物点极性小于原料点。 LCMS监测（165013-3-3）→有产物信号。 停反应，加入150ml二氯甲烷，以150ml水萃取2次（除DMF），旋干有机相得到14.0g黄色透明油状物。油状物加入150mlEA，以150ml水萃取2次（除DMF），经无水硫酸钠干燥后旋干得到5.5g黄色固体。 柱层析纯化，纯DCM压柱，洗脱剂为DCM/MeOH=60/1+1‰甲酸，收集含产物点较浓的柱液旋干得到1.8g淡黄色固体，核磁（165013-3-3）→有DMF溶残和3个小杂峰。HPLC看纯度88%。 用二氯和石油醚重结晶得到1.18g米白色固体，纯度97.7%，定量96%。

实验步骤: 12-10 11:05: 称量100mg（1.0eq）SM溶于1.1ml（0.2M）DMF,加入42.0mg 羰基二咪唑，室温反应。 反应0.5h监测（DCM/MeOH=20/10+1滴甲酸）→没看到原料点，只有主点和下方一个杂点，且主点可以与标样对上。 LCMS监测（165013-3-1）→只有一个主峰，包含产物分子量439（+）以及原料分子量（-）。 停反应。加入30ml水，用30mlEA萃取2次，无水硫酸钠干燥后旋干，得到30mg微黄的油状物。核磁（165013-3-1）DMSO→结构正确，但是有2套峰（较杂）。 加入3mlDCM溶解后铺大板，以（DCM/MeOH=20/10+1滴甲酸）展开→刮下最上方的条带，用DCM溶解后过滤（除硅胶粉），旋干得到<10mg的白色固体，送核磁（C4X-165013-2-5-G-R1）→结构正确，较干净。且产物与标样点板可以对上。（标样甲醇溶液室温放置5天也会变质）

实验步骤: 12-18 17:18: 称量0.5g SM溶于6.0ml DMF后加入0.24g CDI，室温反应0.5h。TLC监测（DCM/MeOH=20/1+1滴甲酸）→反应完全，产物点极性小于原料点。 LCMS监测（165013-3-2）→有产物信号。停反应，加入30ml二氯甲烷，以30ml水萃取2次（除DMF），旋干有机相得到500mg黄色透明油状物。置于2-8℃冰箱保存。柱层析纯化，纯DCM压柱，洗脱剂为DCM/MeOH=60/1+1‰甲酸，收集第2-5管旋干得到10mg淡黄色固体，核磁（165013-3-2）→较干净，有DMF溶残和3个小杂峰。HPLC看纯度96%。

实验步骤: 12-10 10:35: 称量0.24g SM于25ml瓶，加入24.0mg（2.0eq）氢氧化锂，再加入2.5ml(0.2M）甲醇，室温反应。→反应① 称量0.24g SM（1.0eq）于25ml瓶，加入2.5ml(0.2M)DMA后溶解，再加入77.2mg（2.0eq）二乙胺，室温反应。→反应② 反应2h后TLC（DCM/MeOH=20/10+1滴甲酸）监测→反应②体系非常杂；反应①很干净，少量原料剩余，原料下方一个主点。（此次点板是将含DMA的反应液取少量调酸性再加水和EA萃取后再点样） LCMS（165013-2-3-Li）→没有目标分子量。 取部分反应液①的反应液旋干后送核磁粗谱（165013-2-3-Li）→结构不对。 配制100ml 1M HCl，取0.1ml 1M HCl加入到100ml水中（pH=3），在搅拌下将反应液往ph=3溶液中滴加，尽量使ph维持在3左右（如加0.5ml反应液后加一些1M HCl使PH回到3）.溶液中逐渐析出白色固体，加20ml水和30ml二氯甲烷萃取（除盐），有机相旋干得到300mg米白色粉末→核磁看结构也不对。

实验步骤: 12-10 10:18: 称量0.99g（1.0eq）SM于25ml瓶，加入0.54g 碳酸钾（2.0eq）和5.0ml（0.2M）甲醇，室温反应。 反应40minTLC（DCM/MeOH=20/0+1滴甲酸）→原料少量剩余，下方有一个新点。停反应。 旋干反应液，加入30ml 二氯甲烷、30ml水萃取（除盐），水相呈浅黄色（可能是甲醇没有完全旋干，携带部分反应产物溶于水），有机相呈白色浑浊。有机相再次用30ml水洗涤后置于2-8℃冰箱保存，水相透明无色，于室温暂存。 有机相送LCMS（C4X-165013-2-1）→没有目标分子量，有原料分子量（保留时间对不上），有终产物的分子量（保留时间对不上） 作为原料的中间体在溶液中易变质，每天点板需要重新配置或者将当天的样在下班前放冰箱保存。TLC点板看有机相→很杂，没有对上原料的点。取终产物的标样与有机相点板→有对上标样的点（在主点上方，中间夹了一个杂点），但是较淡。 水相调PH=1，析出大量白色絮状物，用100ml二氯萃取3次后旋干得到560mg浅橙色粉末。 将浅橙色粉末回投（希望进一步反应，使TLC中能对上标样的点变浓）→反应1h后TLC监测，对上标样的点变淡，杂点变浓。停反应。

实验步骤: 12-10 09:49: 称量0.49g（1.0eq） SM溶于5.0ml（0.2M）DMA,在冰水浴下加入1.65g（4.0eq）九水硫化钠，反应液变为绿色，0℃反应1h。反应3min后反应液转为浅棕色，5min后转为黑色，仍有硫化钠固体（砖红色）。 0℃反应1h后，TLC（DCM/MeOH=20/10+1滴甲酸）监测→原料剩余，有两个主点。转室温反应1h。 室温反应1h后，TLC（DCM/MeOH=20/10+1滴甲酸）监测→取少量反应液加2滴1M HCl析出大量白色固体，加入1ml水和1ml EA萃取后取EA相点板，原料剩余，下方有一主点。继续室温反应过夜。 TLC（DCM/MeOH=20/10+1滴甲酸）监测→原料少量剩余。TLC有产物和原料的分子量，但保留时间均对不上标样和原料。停反应。 配制100ml 1M HCl，取0.1ml 1M HCl加入到100ml水中（pH=3），在搅拌下将反应液往ph=3溶液中滴加，尽量使ph维持在3左右（如加0.5ml反应液后加一些1M HCl使PH回到3）.溶液中逐渐析出白色固体，后转为棕色，抽滤得到棕色粉末。（DCM/MeOH=20/10+1滴甲酸）点板看棕色粉末很杂。 核磁（C4X-165013-2-2-S）→很杂，有类似产物的峰。 后发现九水硫化钠的分子量不是240而是96，也无需除60%的含量算质量，实验重复失败可能是硫化钠投入过量导致。

实验步骤: 投料: 往20 mL单口瓶中，加入底物(0.494 mg, 1 eq.)，K2CO3(20.8 mg, 2 eq.)和甲醇 5 mL，在室温下搅拌\n监测: TLC(DCM:MeOH = 20:1+1d甲酸，Rf = 0.2)，底物反应完全有一个主要新点。LCMS(16507-2-1-R1)无产物分子量， 加2.5 mL水和1.5 mL甲苯，水相用6N盐酸调PH=1~2，产生白色沉淀，过滤水洗固体，固体LCMS(16507-2-1-s)非产物