磷酸二甲酯

实验步骤: 投料: 将CDI（5.62g，3.0eq）置于单口瓶中加入THF（24ml），降至0℃加入2,2,2-三氟乙胺（3.66g/2.9ml，3.2eq），升至室温搅拌1h 11：00 点板TLC（DCM:MEOH=10:1）确认CDI已全部转化 另一部分：将SM1（4.6g，1.0eq）和磷酸氢二钾（2g，1.0eq）置于单口瓶中加入3.4倍的（THF：水=17.6ml：12.6ml），搅拌5-10min，将该部分加入上一部分中加入20%氢氧化钾水溶液调节PH至9，室温搅2h。 13：30 送样LCMS监测反应进程（240521-1-2-2h），点板TLC(DCM:MEOH=10:1)仍有原料，原料：产物=6:4，降温加入柠檬酸：水（9.2g：10ml）搅拌20min，将体系加入EA萃取三次，合并有机相干燥浓缩，拌样硅胶粉干法上样经柱层析纯化（DCM:MEOH=40:1)冲出产物，（DCM:MeOH=8:1)冲出原料，分别收集浓缩,产物状态比较粘稠，加水冻干处理。 2026.01.07 送样HPLC（M-C4X-240521)有明显杂质峰，该杂质峰没有紫外吸收，点板TLC（DCM:MEOH=10:1)茚三酮显色能明显看到杂质点，再次拌样干法上样，DCM:MEOH=50:1冲出产物但是在接了4管洗脱液后杂质一起冲出，将含有产物的洗脱液合并浓缩。 2026.01.08 粗品加入水和乙腈溶解，过反向FLASH柱纯化（ACN=31%冲出杂质峰，ACN-=57%冲出产物峰，收集浓缩冻干 2026.01.09 再送三谱+定量，LCMS，核磁检测明显还有另一个杂质，纯度达标，定量（70%),该杂质点板没有紫外吸收，显色剂不显色，在LCMS上看该杂质最佳吸收峰都比较低。 取150mg加入乙腈和水溶解再过反相FLASH柱，监测波长为200nm，在ACN=39%时出杂质峰，ACN=57%时出产物峰，收集送样LCMS确认产物干净。

实验步骤: 投料: 2026.01.12 将回收产物再次投料一批次，将CDI（3.5g，3.0eq）置于单口瓶中加入THF（14ml），降至0℃加入2,2,2-三氟乙胺（2.3g/1.82ml，3.2eq），升至室温搅拌1h 11：00 点板TLC（DCM:MEOH=10:1）确认CDI已全部转化 另一部分：将SM1（2.87g，1.0eq）和磷酸氢二钾（1.25g，1.0eq）置于单口瓶中加入3.4倍的（THF：水=11ml：8ml），搅拌5-10min，再将该部分加入上一部分中室温搅拌2h，再加入20%氢氧化钾水溶液调节PH至9，室温搅2h，送样LCMS监测反应进程（240521-1-4-2h）收率比上一批次高，原料：产物8：2。 相同后处理，冰浴下加入用10ml溶解的柠檬酸（5.74g）搅拌20min，加入EA萃取三次，合并有机相干燥浓缩。 2026.01.13 将两个批次粗品交由慧心制备纯化。 2026.01.16 送样三谱+定量（M-C4X-240521）数据均达标入库2.9g白色固体。

实验步骤: 投料: 将CDI（122mg，1.5eq）置于单口瓶中加入THF（2ml），降至0℃加入2,2,2-三氟乙胺（0.1ml，1.6eq），升至室温搅拌1h 11:30 点板TLC（DCM:MEOH=10:1）确认CDI已全部转化 另一部分：将SM1（0.2g，1.0eq）和磷酸氢二钾（87mg，1.0eq）置于单口瓶中加入3.4倍的（THF：水=1.4:1），搅拌5-10min，，将该部分加入上一部分中加入20%QING氢氧化钾水溶液调节PH至9，室温搅2h。 13:30 送样LCMS监测反应进程（240521-1-2h），仍有大量原料，原料：产物=8:2，继续搅拌 18:00 送样LCMS（240521-1-1-7H）全部产物掉回原料，停止反应 15:00 再次投料一批次，将CDI（244mg，3.0eq）置于单口瓶中加入THF（2ml），降至0℃加入2,2,2-三氟乙胺（0.2ml，3.2eq），升至室温搅拌1h 16:00 点板TLC（DCM:MEOH=10:1）确认CDI已全部转化 另一部分：将SM1（0.2g，1.0eq）和磷酸氢二钾（87mg，1.0eq）置于单口瓶中加入3.4倍的（THF：水=1.4:1），搅拌5-10min，将该部分加入上一部分中加入20%氢氧化钾水溶液调节PH至9，室温搅2h。 18：00 送样LCMS监测反应进程（240521-1-2-2h），仍有原料，原料：产物=6:4，降温加入柠檬酸：水（0.4g：1ml）搅拌20min，放入冰箱保存 2026.01.05 将体系加入EA萃取三次，合并有机相干燥浓缩，送样粗品核磁（240521-TM1-2），对比标样核磁确认有产物生成，该条件可进行放大。