达泊西汀杂质25

实验步骤: 投料: 将SM-1（1eq）溶于超干DMF（0.5M）中后在室温下加入NaH（3eq，慢加，一次一勺），加完后升温到65℃反应两个小时。刚加入NaH时溶液由无色变为黄色，且NaH溶解较少，随着NaH的加入溶液逐渐变为黄绿色且冒小气泡，NaH在升温过程中逐渐溶解，溶液转为浅褐色。反应两个小时后加入1-氟萘并将温度升到110℃。\n监测: 点板监测（DCM：MeOH＝20:1），反应未完成，过夜反应。\n后处理: 加入10mL水淬灭NaH，搅拌0.5h后静置过夜。0523用DCM洗萃得6g粗品。\n纯化: 加入8g硅胶拌样，干法上样过柱，洗脱剂PE：EA＝2:1，冲出产物点后PE：EA＝1:1，旋蒸浓缩得到粗品。\n后处理: 加入10mLDCM溶解粗品后用1N HCl将pH调至1-2，搅拌0.5h后洗萃，收集DCM相干燥后旋去溶剂重结晶（不良溶剂PE），重结晶后得到3.58g产品。\n监测: 取样送核磁（氘代DMSO，M-C4X-143928-2）、定量核磁（氘代DMSO，内标三甲氧基苯，M-C4X-143928-2-Q）,HPLC/LCMS（甲醇，M-C4X-143928-2）。0530入库3.24g米白色固体。

实验步骤: 投料: 将SM-1（1eq）溶于超干DMF（0.5M）中后在室温下加入NaH（3eq，慢加，一次一勺），加完后升温到65℃反应两个小时。刚加入NaH时溶液由无色变为黄色，且NaH溶解较少，随着NaH的加入溶液逐渐变为黄绿色且冒小气泡，NaH在升温过程中逐渐溶解，溶液转为浅褐色。\n投料: 加入1-氟萘，加热到110℃，溶液颜色加深，反应2h后溶液呈深棕色。\n监测: 点板监测（DCM:MeOH＝20:1），仍有原料未反应完，放入冰箱2-8℃保存。\n后处理: 加入30mL水淬灭NaH后用DCM洗萃，干燥有机相后旋蒸得到3g粗品。\n纯化: 加入4.78g硅胶拌样，干法上样过柱，洗脱剂DCM：MeOH＝20:1，过柱未能得到干净纯得产物，旋干得到约2g深棕色油状液体。\n后处理: 加入10mLDCM后用1N的HCl将pH调至1-2后萃取，旋干后取样送核磁（氘代DMSO，C4X-143928-R2-2），仍有杂质，重结晶提纯。\n监测: 重结晶得到白色固体约700mg，取样送核磁（氘代DMSO，M-C4X-143928-1）结构正确，送HPLC、LCMS（甲醇，M-C4X-143928-1），送定量（氘代DMSO，M-C4X-143928-1-Q），0513入库533mg。

实验步骤: 投料: 将SM溶于甲酸后加入甲醛，100℃加热过夜反应。\n后处理: 点板监测（DCM：MeOH＝20:1），原料基本反应完全后处理。用3M NaOH将pH调至10-11后用DCM萃取，DCM相干燥后旋蒸得到2g粗品，本次萃取得到的粗品较杂且水相仍有产物。水相送LCMS（M-C4X-143928-H2O）双峰，基本是产物信号峰，旋干水相后加入5mL3M NaOH搅拌3h后用DCM洗萃，DCM相干燥后旋蒸得到2.7g粗品。\n纯化: 拌硅胶后干法上样过柱纯化得到3.15g产品，可用于下一步投料。

实验步骤: 投料: 将SM溶于甲酸后加入甲醛，100℃加热过夜反应。\n后处理: 点板监测（DCM：MeOH＝20:1），原料基本反应完全后处理。用3M NaOH将pH调至8左右用DCM萃取，DCM相干燥后旋蒸得到1.4g粗品，本次萃取得到的粗品较杂且水相仍有产物。将pH调至10-11后用DCM萃取，DCM相干燥后旋蒸得到2g粗品，本次萃取得到的粗品相对纯一点但水相仍有产物。旋干水相得到白色固体用DCM洗涤抽滤旋干后得到无色油状液体2.5g。\n纯化: 将较杂的1.4g+2.69g粗品用DCM溶解后加入5.28g硅胶拌样，干法上样过柱，洗脱剂DCM：MeOH＝30:1/20:1/10:1，只冲出较浅紫外的产物，旋干得到0.64g产品但不纯。萃取得到的（约2g）可用于投下一步反应。

实验步骤: 投料: 将SM溶于甲酸中，加入甲醛（体系放热明显），100℃加热反应。反应3h后取样送LCMS（C4X-143928-R2-1）,含目标产物分子量。04.26停止加热，加入1M NaOH将pH调至7-8，用DCM萃取，干燥后旋蒸柱层析纯化（洗脱剂DCM：MeOH＝10:1），得无色油状物560mg，送检核磁（C4X-143928-R2-1）结构正确。